مبانی اوزون درمانی – قسمت چهارم

اختلال در عملکرد سد مغزی– خونی    ” Disturbance of Blood Brain Barrier”

• – بافت مغزی که دچار ایسکمی شده است بدین معنی است که قبلا دچار صدمات سد مغزی- خونی BBB شده است – که البته با صدمه به سلول عصبی آغاز می گردد زیرا تمامیت انرژی سلولی منوط به سلامت غشاء سلولی است –
• اختلال در عملکرد سد مغذی- خونی BBB به معنای اختلال در ورود و خروج کلیه موادیی است که می توانند وارد مغز شوند و می توانند خارج شوند –
• – کمبود اکسیژن می تواند بصورت ثانویه اختلال دیگری ایجاد کند و آن اینکه کمبود اکسیژن باعث تغییر در متابولیسم بافت مغزی و لذا تغییر مواد مصرفی و تولیدی میشود –

 

 ادم مغزی   Cerebral Edema

• – عارضه بیشتر به سد مغذی- خونی BBB می تواند باعث ادم مغزی Cerebral Edema گردد.
• – از آنجایی که صدمات مغزی از جمله ادم مغزی باعث بهم خوردن سیستم خود تنظیم Auto regulator خونرسانی شریان مغزی می شود لذا افزایش فشار داخل مویرگی می تواند عامل نشت مایع ترانزودا  Transudationاز خون به فضای میان بافتی میگردد.
• ادم مغزی اکسیژن رسانی به مغز یا قسمتی از آن را مختل می کند و باعث افزایش فشار داخل جمجمه Intracranial Pressure ICP))  میشود  فلذا  این فشار محیطی   جریان  عروق مغزی CBF را به شدت کاهش می دهد –
• در شرایطادم مغزی اضافه شدن هیپوکسی سلولی باعث بدتر شدن مشکلات می گردد و یک نقش حیاتی و تعیین کننده در سرانجام ( Out Come) بیماری دارد –
• که در شکل۴-۵ نشان داده شده است .

 

تاثیر هیپوکسی بر فعالیت الکتریکی مغز           Effect of Hypoxia on the Electrical Activity of Brain

• اصولا فعالیت الکتریکی مغز انسان به شدت مرتبط با هیپوکسی است –
• بعد از۳۰-۱۰ sec ثانیه از هیپوکسی اختلالات الکتروانسفالوگرام  ( Electroencephalography) ظاهر می گردد ولی اختلالات  تحرک پتانسیلی عصب Evoke Potential در حدود ۱-۳ min دقیه طول می کشد تا ظاهر شود و اطلاعات بسیار کمی در مورد مکانیزم اتفاقات مذکور وجود دارد –
• تغییرات در مراحل ابتدایی هیپوکسی و تغییرات برگشت آن در شرایط نروموکسیک ( با اکسیژن نرمال) نشان می دهد که نسبت کراتین فسفات به کراتین Phosphate/Creatine مشخص کننده میزان مصرف انرژی مغزی است که عامل ایجاد  تغییرات فعالیتهای الکتریکی مغزی در  الکتروانسفالوگرام EEG میگردد – به تعبیری الکتروانسفالوگرام  نشان دهنده مقدار انرژی مصرفی مغز است –
• آنالیز الکتروانسفالوگرامEEG در زمان القاء هیپوکسی و در زمان بازگشت به حالت طبیعی نشان می دهد که متوسط فرکانس و بزرگی Amplitude موجهای الکتروانسفالوگرام  کاملا منعکس کننده وضعیت اکسیژن رسانی به بافت مغز است –
• بعد از گذشت فقط ۶ sec ثانیه از یک انوکسی مطلق که باعث رسیدن Pao2 به حدود ۲۰ mmHg میلی لیتر جیوه می گردد. اختلالات عملکرد ذهنی در هیپوکسی مغزی ( Disturbance of Mental Function in Cerebral Hypoxia) ایجاد میگردد.
• در سال ۱۹۴۴ مک و همکاران Macfarline etal نشان دادند که :
• کمبود اکسیژن به دلیل کاهش فشار جزیی اکسیژن در ارتفاعات Po2 و در اثر مسمومیت با گاز منواکسید کربن Co-Poisoning باعث از بین رفتن توانایی درک احساسات Sensory Perception و قضاوت Judgment میشود – و با برگشت اکسیژن به مغز اختلالات برطرف می شود.
• بعضی از علتهای مهم و اصلی که باعث هیپوکسی مغزی می شوند عبارتند از :
• ۱- مسمومیت مزمن با منواکسید کربن Carbon monoxide Chronic Toxicity
• ۲- کوه نوردی در ارتفاع بیش از ۸۰۰۰ m  متر بدون اکسیژن اضافه
• ۳- اختلالات خواب ,Ansonia
• ۴- بیماریهای انسدادی مزمن ریوی ( COPD) Chronic Obstructive Pulmonary Disease و هیپوکسی مزمن به عنوان یک فاکتور تعین کننده در کاهش فعالیت های ذهنی در سنین بالا مطرح میشوند که امری اثبات شده است.
• علائم مغزی که در موارد متوسط Moderate از هیپوکسی مغزی بروز می کند نشان می دهد که فعالیت های مشخص و بالاتر که به متابولیسم صحیح مغزی نیاز دارند سریعتر در شرایط هیپوکسی تحت تاثیر قرار گفته و دچار اختلال عملکرد می شوند.
• در سال ۱۹۹۲ میلادی اسکلاپرو و همکارانش Eschlaper etal نشان دادن که با کاهش سریع اکسیزن به میزان۵ % که به دلیل  صعود یک فرد با هلیکوپتر به ارتفاع ۳۴۵۰ m متری ممکن است رخ دهد باعث کاهش عملکرد تشخیصی ( Cognitive Performance) فرد میگردد از این آزمایشات نتیجه گرفته شد که تاثیر هیپوکسی براساس روش القاءو شدت و مدت  آن می تواند بر عملکرد فرد کاملا تاثیر گذارد.

 

 تغییرات ساختمانی و ساختاری مغز در اثر هیپوکسی              Structural Changes in the After Hypoxia

• – بیمارانی که پس از ایست قلبی و مغزی طی احیاء قلبی ریوی CPR قرار گفته و به ریتم طبیعی برگشته اند هیچگونه اختلال ساختاری ماکروسکوپی در انواع عکسبرداری از مغز را نشان نمی دهند.
• – بیمارانی که پس از احیاء قلبی ریوی CPR به حالت گیاهی Vegetative State می روند با عکسبرداری های دقیق نوعی آتروفی مغزی و افزایش مصرف اکسیژن را نشان می دهند –
• در موارد تحت حاد Sub acute هیپوکسی مغزی شما شاهد لوسنسی بخش سفید مغز White Matter Lucencies در عکسبرداری با CT هستند.
• با روش عکسبرداری PET یافته هایی بر روی افرادی که دارای احیاء موفق CPR بوده اند و هفته ها بعد مورد آزمایش عکسبرداری قرار گرفته اند نشان می دهد که آنها دچار کمبود rCMRO, rCBF می گردند.

 شرایط همراه با هیپوکسی مغزی     Conditions Associated With Cerebral Hypoxia

• عوامل مختلفی که باعث هیپوکسی مغزی می شوند در جدول Table 5.2 دیده می شود.
• این عوامل مشتمل اند بر :

1. آمبولی هوا Air Embolism
2. مسمویت با منو اکسید کربن  Carbonmono oxide Poisoning
3. ایست قلبی                                                                          Cardiac Arrest
4. مسمومیت با سیانید                        Cyanide Poisoning
5. غرق شدگی  Drowning
6. آمبولی چربی                                                                           Fat Emboli
7. صدمه قلبی شدید Server Head Injury
8. ‘گیرافتادگی روده               Strangulation
9. سکته مغزی  Stroke

• پاتولوژی و درمان این بیماریها بصورت گسترده ای در این کتاب بحث خواهد شد.

 برآورد میزان صدمه هیپوکسی به مغز       Assessment of Hypoxic Brain Damage

• – در بخش ۱۷ و ۱۸ اختلالاتی که قابل تصویر برداری هستند نشان داده شده است –
• – تاثیرات تاخیری هیپوکسی مغزی بیشتر از همه نواحی غده های پایه مغزی ( Basal Ganglion) را درگیر میسازد.
• – یک مثال کلاسیک برای برآورد میزان صدمه در هیپوکسی مغزی اندازه گیری پروتیین – اس ( S-Protein) است که غلظت سرمی آن نشانگر میزان صدمه به مغز هیپوکسیک است که بعنوان یک مارکر قابل اطمینان برای براورد بقاء فرد یا سرانجام ( [Out come) درمان است –

اثر یا نقش   HBOT اکسیژن درمانی در فشار بیشتر از یک بار در شرایط هیپوکسی    Role of HBO in the Treatment of Hypoxic States

• – هیپوکسی به دلیل اکسیژن رسانی ناکافی Inadequate Oxygenation به دلیل عوامل خارجی یا به خاطر بیماریهای ریوی می تواند معمولا اصلاح پذیر باشد.
• – در فصل ۲۸ به اثرT HBO در بیماریهای ریوی خواهیم پرداخت.
• – مهمترین مورد مصرف HBOT در شرایطی است که اکسیژن رسانی ناکافی به دلیل حمل Transport و یا به دلیل کاهش توانایی حمل اکسیژن (Capacity Delivery) رخ میدهد.
• – نرونها بین ۲۰min تا ۶۰ min دقیقه شرایط آنوکسی را تحمل می کنند بدون اینکه ضایعه غیر قابل برگشتی پیدا شود حتی با این صدمات شدید نرونها دوباره توانایی تولید و سنتز پروتئین ها ( نروترانسمیترها و …..) را پیدا می کنند – و به فعالیت طبیعی برمی گردند – و HBOT می تواند روند بهبود سلولهای عصبی را تسریع وتشدید کند –
• در ایسکمی قلبی که باعث کاهش برون ده قلب می گردد ایسکمی نسبی مغزی اولین و شدیدترین صدمه ایی است که بیمار می بیند زیرا مغز نسبت به هیپوکسی بسیار حساس است –
• در سطح ریز محیطی Microenvironment در تومورهای مغزی یک هیپوکسی وجود دارد که تغییرات آن باعث ایجاد مقاومت در برابر عبور اشعه X – Radioresistancy) می گردد که تومورهای مغزی کشف شده با اشعه X-Ray نمونه آن است.

نقش نیترات اکسید سینتتاز در تاثیر  Nitric Oxide Synthetase درمان هیپوکسی با روش HBOT.

• The Role of Nitric Oxide Synthetase in the effect of HBOT in hypoxia.
• بورسا و همکاران در سال ۲۰۰۰ میلادی دریافتند که در شرایط هیپوکسی سلولهای PMN   Polymorhomuclear cell بیشتر به دیواره رگ می چسبند و در شرایط بهبودی بوسیله HBOT میزان سلولهای خونی پلی مرف PMN بالا می رود.
• در تحقیقات تجربی درمدت درمان با HBOT باعث القاء سنتز نیتریک اکسید NO) Nitric Oxide) در سلولهای اندوتلیال عروقی ( EndothelialCell) میشوند که با نماد eNOS نمایش داده می شوند – این ترکیبب باعث منع شدن انزیم نیترو-ال- آرژینین میتل استراز ( Nitro-L-Argenine Methyl Estrase) در شرایط اکسیژن درمانی با فشار بیش از یک اتمسفر HBOT میشوند  و فعالیتش تخفیف پیدا می کند و این باعث منع بیان ژنی گیرنده ICAM-1 یا گیرنده CD23 در سطح سلولهای اندوتلیال می گردد. این یافته ها این حدس را ایجاد می کند که کاهش بیان ژنی و بروزگیرنده های ICAM-1 در شرایط اکسیژن درمانی با فشار بیش از یک اتمسفر HBOT می تواند عاملی برای القاء تولید eNOS گردد-

خطرات احتمالی اکسیژن درمانی با فشار بیش از یک اتمسفر HBOT درشرایط هیپوکسی     Possible  Dangeres of   HBOT in Hypoxia States.

– اگرچه بطور منطقی بنظر می رسد استفاده از اکسیژن درمانی با فشار بیش از یک اتمسفر HBOT که در شرایط بیماریهای هیپوکسی یا ایسکمی کاربرد حیاتی دارد می تواند با ایجاد رادیکال آزاد اکسیژن باعث صدمه به اجسام کاروتیدی Carotid Bodies که منشاء تغییرات عمق و تعداد تنفس در فرد صدمه دیده هستند , شوند-

• – رادیکال آژاد می توانند پتانسیل صدمه و کاهش فعالیت اجسام کاروتیدی را داشته باشند که به دلیل تنش اکسیداسیونی Oxidatire Stress است و به لحاظ تئوری شرایط اکسیژن درمانی با فشار بیش از یک اتمسفر HBOT می تواند زمینه ساز صدمات بافتی به همین دلیل باشد.
• – بحث متقابلی هم مطرح است و آن اینکه اکسیژن درمانی با فشار بیش از یک اتمسفر HBOT باعث کاهش تولید رادیکال های آزاد در هیپوکسی می شوند و با HBOT تعداد کمتری رادیکال آزاد که می تواند باعث مرگ سلولهای طبیعی شود ایجاد گردد.
• – عملا قابل قبول است که عدم وجود اکسیژن با ایجاد الکترون ازاد که باید توسط سیتوکروم اکسیدازها Cytochrome Oxides تولید گردند باعث افزایش نشت جریان Leak Current و تشکیل رادیکال آزاد بیشتری می کند-

 

 صدمه به اجسام کاروتید    ( Carotid Body Damage)

• این اجسام رسپتورهای شیمیایی ( Chemoreceptor) پاسخ دهنده یه هیپوکسی هستند و در اثر تنفس اکسیژن با فشار طبیعی Normobaric به مدت طولانی باعث اختلال در این رفلکس شده و اجسام کاروتیدی حساست و کارایی کافی را نخواهند داشت لذا در اکسیژن درمانی نیز باید مراقب مسمومیت اکسیژن به این معنا باشیم.
• تورباتی و همکارانش Turbati Etal در سال ۱۹۹۳ نشان دادند موشهایی که درشرایط اکسیژن درمانی با فشار بیش از یک اتمسفر HBOT با فشار ۵ ATA اتمسفر قرار می گیرند، اجسام کاروتیدی آنها تا ۲hr ساعت بعد از ایجاد هیپوکسی مغزی پاسخ یا رفلکس طبیعی را نشان  نمی دهند-
• – تغییرات فوق ساختاری Ultrastructure در اجسام کاروتیدی که عبارتند از افزایش تعداد میتوکندری ها در سلولهای گلوموس Gloumus Cell بعد از HBOT به دلیل تنش اکسیداسیونی Oxidative Stress بوجود می آید

 

فصل ۹

CHAPTER 9  

واکنش داروها  با اکسیژن فشار بالا :           

Drug Interactions with Hyperbaric Oxygenation

* اکسیژن بعنوان دارو          Oxygen as a Drug

زمانی که اکسیژن در فشار بالاتری از یک امسفر استنشاق می شود خودش به عنوان یک دارو تلقی می گردد. با این تعریف اکسیژن دارویی است که می تواند با داروهای دیگر واکنش دهد. این مسئله بسیار مهم است که واکنش های دارویی در شرایط فشار بالاتری از یک امسفر HBO(Hyperbaric Oxygen)  را مد نظر قرار دهیم.

از آنجایی که HBO درمانی نوعی دارو درمانی است می تواند تاثیر داروهای دیگر را کم یا زیاد کند و در چرخه متابولیسم دارویی تغییراتی ایجاد کند و برعکس داروهایی وجود درند که اثر اکسیژن در   فشار بالاتری از یک امسفر HBO را افزایش یا کاهش می دهند بعضی از داروها اثر مسمومیت اکسیژن و بعضی از داروها احتمال مسمومیت اکسیژن را افزایش می دهند.

بسیاری از داروهایی که حتی نسخه نمی خواهند Nonprescription Drug اثرات ناخواسته ای ممکن است بر HBO درمانی داشته باشند ، اثرات  هم افزایی  Agonistic  یا اثرات متضاد  Antagonistic داشته باشند.

 

 داروهای موثر بر سیستم  اعصاب مرکزی         Drugs Affecting the Central Nervous System  CNS)

* داروهای بیهوشی   Anesthetics

در اینجا سعی می کنیم خلاصه ایی از داروهای موثر برHBO درمانی و اثر HBO درمانی بر برخی داروها را توضیح دهیم.

 

 محرکهای مغزی        CNS-  Stimulants 

داروهای محرک سیستم عصبی مرکزی مثل آمفتامین Amphetamines با HBO درمانی واکنش های ناخواسته ایی ایجاد می کنند – ضمنا کافئین Caffeine نیز باعث تسریع مسمومیت مغزی با اکسیژن می شود.

            الکل اتیلیک     Ethanol

اتانول یک اثر هم افزایی Synergistic با HBO درمانی دارد و باعث افزایش خواب ( در موش) می شود. اتانل می تواند باعث تسریع در اختلالات فشار گذاری، Compression و  اختلالات  برداشت فشار Decompression گردد ( در افراد تحت درمان با HBO).

اگرچه HBO درمانی برای بیماران با مسمومیت منو اکسید کربن CO هیچ عارضه ای ندارد و هیچ مدرکی که نشان دهد HBO درمانی باعث تسریع متابولیسم اتانول   Sobering Up  می گردد وجود ندارد.

اثر خواب آوری داروهای بیهوشی  Narcotic Analgesic

داروهای خواب آور بطور کلی باعث کاهش Depress  تواتر تنفس و واکنش های مراکز گیرنده دی اکسید کربن  Co2 می گردد که می تواند باعث افزایش فشار جزئی دی اکسید کربن پلاسمایی PaCo2 یا  هایپرکپنی  گردد.

این مسئله باعث کاهش Ph.  خون و افزایش انبساط عروق و افزایش شانس مسمومیت با اکسیژن Oxygen Toxicity می شود. فارماکوکینتیک  Pharmacokinetic دارویی مپریدین Meperidin در سگها در فشار ۱ATA و ۲٫۸ ATA هیچ تفاوتی ندارد و حتی با تنفس هوا در فشار ۶ATA هم تغییری نمیکند ولی آزمایش روی سگ انجام شد و قابل تعمیم Extrapolate به انسان نیست.  اثر مرفین Morphine در افراد تحت درمان با HBO هیچ تغییری نمی کند –

 

 

 

پنتوباربیتال          Pentobarbital

بیهوشی پنتوباربیتال Pentobarbital Anesthesia در شرایط HBO معکوس Reversal عمل می کند. این پدیده به دو علت ( حدس زده می شود) می تواند رخ دهد. تغییر در Disposition دارو و یا احتمالا تغییر در سطح گیرنده Receptor دارو رخ داده است – که واکنش دارو در بدن موش تغییر کرده است.

با بررسی فارماکو کینتیک  پنتوباربیتال در سگ هایی که تحت شرایط HBO بودند هیچ تاثیری بر پاکسازی پلاسمایی دارو Clearance و حجم توزیع Volume of Distribution و زمان نیمه عمر Elimination half-life نداشته است.

اسکوپولامین           Scopolamin

این دارو با اثر آنتی کلی نرژیک Anti-Cholinergic برای درمان بیماری حرکت Motion Sickness استفاده می شود و گاهی بطور همزمان در غواصانی که تحت درمان HBO هستند مصرف می شود.

بیترمن و همکارانش Bitterman Etal در سال ۱۹۹۱ میلادی در موشهایی که در شرایط HBO با فشار ۵ ATA اتمسفر بودند آزمایشاتی کرد که نشان داد که زمان بعد از تشنج اکسیژن هیچ تغییری نکرد ضمن اینکه  عوارض چشمی و قلبی عروقی داروها در اثر مصرف همزمان اسکوپولامین و HBO محتمل است.

واکنش HBO درمانی با بقیه داروها                                                Interaction of HBO Various Drugs      

۱- داروهای ضد میکروب           Antimicrobial

HBO باعث افزایش نفوذ پذیری سد خونی – مغزی Blood Brian Barrier (BBB) می شود.

این خاصیت HBO درمانی در بیماران مننژ یت        Meningitis            احتمال نفوذ آنتی بیوتیکها به مغز را افزایش می دهد و غلت دارو را در مایع مغزی نخاعی ( CSF) افزایش می دهد. Cerebrospinal Fluid و در درمان ؟؟؟ موثر است.

۲- آنتی بیوتیکهای آمینو گلسیکوزیدی      Aminogly Coside Antibiotics

داروی توبرومایسین Tobramycin که یک آمینوگلسیکوزید است  و تحت شرایط HBO تغییری در غلظت آن در CFS ایجاد نمی شود ولی دی اکسید کربن Co2 که بطور اثبات شده ای باعث صدمه به BBB می گردد می توان نسبت غلظت CSF/Blood خون را برای ؟؟؟ مایسین دو برابر کند – اثر جنتامایسین Gentamycin در شرایط HBO هیچ تغییری نمی کند –

۳- سولفامیدها     Sulfonamides

استفاده از سولفونامیدها با HBO باعث افزایش اثر آنتی بیوتیک بصورت سینرژریک Synergic می گردد. اثر تقویت کنندگی HBO درمانی با آنتی بیوتیکها به اثبات رسیده است.

استات مفنامیک اسید Mafnide Acetate که بنام سولفامیلون Sulfamylon یک داروی ضد باکتری برای سوختگیها Burn مصرف  می شود و مکانیزم آن منع کربونیک آنهیدراز  Carbonic Anhydrase است که می تواند باعث تجمع Co2 Retention Co2 گردد که متعاقب آن  باعث گشاد شدن رگها Vasodilatation خواهد شد. لذا مصرف این دارو قبل از HBO درمانی باید متوقف شود.

۴- آنتی نئوپلاستیک           Antineoplastic

اگر سلولهای سرطانی را در شرایط HBO  برای مدت دو ساعت  با فشار ۳ ATA قرار دهیم باعث منع سنتز DNA یا منع میتوز Mitosis در این سلولهای سرطانی می گردد. همزمانی مصرف HBO با آدرینامایسین Adriamycin و HBO درمانی

۸-۹ hr ساعت قبل از HBO می تواند تاثیر دارو را چند برابر کند –

۵ – نیتروژن موستارد Nitrogen Mustard

اگر بعد از HBO درمانی باشد یک اثر هم افزایی Synergism شدید ایجاد می گردد.

 

۶- دوگزو روبیسین   Doxorubicin

اگرچه این دارو بعنوان یک دارو یا منع مطلق مصرف Contraindication برای HBO درمانی محسوب می گردد زیرا شانس مسمومیت قلبی Cardio Toxicity را افزایش می دهد.

 داروهای قلبی عروقی        Cardiovascular Drugs

۱- داروهای مشابه اندرژون  Drug Andromimetic

مسدود کننده های گانگلیون    Ganglion- Blocker

در شرایط HBO تمام داروهای آلفا و بتا  بلاکر Alfa and Beta blocker  تاثیر پذیری شدیدی از خود نشان می دهند. این تاثیر قابل ملاحظه ای در مورد داروهای منع کننده گانگلیون  Ganglionic Blocker را شاهد هستیم. این اثر در مورد داروهای B-Andrenomimetic شبیه تحریک کننده های آندروژنیک  نیز دیده می شود. این داروها باعث کاهش اثر آندروژنیک در مغز CNS و سیستم عصبی مرکزی هستند –

کاهش اثر داروهای محرک قلبی Cardio tropic Effects مثل بلاک کننده های گیرنده های بتا  Beta قلبی                        B-Adrenoblockers Cardio tropic Effects در شرایط HBO تغییر رفتار می دهند – از این رو تقریبا کلیه داروهای قلبی را باید قبل از HBO درمانی قطع کرد و بعد از HBO درمانی مصرف کرد.

۲- دیگوکسین   Digitalis( Digoxin)

در HBO درمانی شواهدی وجود دارد که نشان می دهد دیگوکسین و دیگر  انواع گلیکوزیدهای قلبی Cardiac Glycoside را به شدت کاهش می دهد. البته شواهدی نیز وجود دارد که HBO درمانی باعث کاهش اثر سمیت دیگوکسین بر قلب می شود و در درمان مسمومیت با انها HBO درمانی می تواند کمک کند –

 

۳- داروهای ضد آنژین قلبی       Antianginal Drugs          

در بیماران ایسکمی حاد قلبی AMI)Acute Myocardial Infarction) که  در یک جلسه ۴۰min دقیقه ای با فشار ۱٫۵ ATA اتمسفر همراه با آنتی آنژینال ها قرار می گیرند در حال بررسی جهانی است.

این تلاش ها برای درمان AMI ( ایسکمی قلبی)  و طبقه بندی عملکرد NYHA  در کلاس II و III تحت بررسی است.

HBO درمانی باعث کاهش اثر ; کرونوتروپیک داروهای کلسیم بلاکر مثل نیفیدیپین Nefedipine و حتی پروپرونالول Propranolol در شرایط HBO می شود و باعث ایجاد اثر منفی بر تاثیرات Chronotropic کرونوتروپیک و اینوتروپیک Inotropic  درمانی اثری بر داروهای نیتراتی Depot-Glycerol Trinitrate ندارند –

۴- هپارین    Heparin

مصرف همزمان هپارین  یا هر نوع ماده ضد انعقاد خون Anticoagulant ممنوع است چرا که اثر HBO بر ریه ها می تواند شانس خونریزی ریوی Pulmonary Hemorrhagic رابشدت افزایش می دهد.

اگر چه این تحقیقات روی سگ و با زمان طولانی و فشار نسبتا بالا انجام گرفته و شاید برای انسان قابل تعمیم نیست. ولی اثر داروهای ضد انعقاد را بعنوان یک خطر بالقوه همیشه باید مد نظر داشت. تا بحال در هیچ انسان تحت درمان با HBO خونریزی ریوی دیده نشده است.

 

تاثیر HBO درمانی با داروهای متفرقه                            Interaction of HBO with Miscellaneous Drug

۱- انسولین         Insulin

اصولا در بیماران دیابتی که تحت درمان با HBO قرار می گیرند شانس هیپوکسی گلیسمی Hypoglycemia زیاد می شود و باید دوز ( میزان) داروی آنها را تنظیم  Adjustment  کرد.

۲- لوزارتان   Losartan

این دارو یک مسدود کننده گیرنده های آنژیو تنسین  Angiotensin Receptor Blocker است که باعث کاهش فشار خون می گردد و اثرات آن با شرایط HBO تشدید می گردد ضمن اینکه مانع دفع پروتئین از ادرار  می گردد لذا بیمارانی که دچار پروتئین یوریا Protein Urea هستند کاندید مناسبی برای درمان مکمل با HBO قرار می گرند –

۳-رزر پین و گواناتدین      Reserpine and Guanethidine

این داروها و عوارض ناخواسته ای با HBO دارند و در واقع جز موارد  منع مطلق مصرف Contra in dictate  هستند –

۴-سالسیلات         Salicylate           

اگر چه تحقیق انسانی برای واکنش سالسیلات با HBO روی انسان انجام نشده است ولی تحقیقات روی سگ با فشار ۲٫۸ ATA اتمسفر نشان داد که پاکسازی یا Clearance  دارو در بدن بشدت افزای می یابد و متابولیسم سلولی آن تسریع می شود.

۵- تئوفیلین     Theophylline  اگر چه تحقیقات انجام نگرفته ولی آزمایشات برروی سگ با فشار ۲٫۸ ATA اتمسفر نشان می دهد که HBO هیچ تاثیری بر متابولیسم و فارماکودینامیک تئوفیلین ندارد.

ملاحظات عملی در مصرف داروها در طی HBO درمانی :

Practical Considerations of Drug Administration during HBO Therapy

ملاحظات اثر مکانیکی فشار در درمان با HBO بر روی داروها باید دقیق تر و گسترده تر انجام شود داروهایی که بعنوان داروهای ذخیره     Stock  که در اتاقک های تحت فشار چند نفره است  به دلیل تکرار در فشار گذاری و برداشت فشار باید در یک محفظه مقاوم به فشار Pressure-Proof Container قرار گیرند.

البته فشار بیش از ۳ ATA اتمسفر می تواند باعث منفجر شدن ( آمپول) کوچک Small vial  شود و باید در کپسول خاصی بنام Multidose rubble Top Vial در محفظه HBO نگهداری شوند .

 

            داروهایی که باعث تشدید مسمومیت اکسیژنی می شوند : Drugs that Enhance Oxygen toxicity

استازولامید           Aceta zolamide   

مکانیزم این دارو منع کننده آنزیم کربونیک آنهیدراز  Carbonic Anhydrase Inhibitor است. این دارو از اثر تنگ شدگی عروق Vasoconstriction که توسط اکسیژن ایجاد می شود جلوگیری می کند و باعث افزایش جریان خون در شرایط HBO می گردد. این دارو باعث تسریع و تسهیل Predispose  مسمومیت با اکسیژن در مغز می گردد.

این دارو نباید در فشار بیش از  ۲ ATA استفاده گردد.

            دی سولفیرام       Disulfiram

این دارو برای درمان مسمومیت با الکل Alcohol Aversion Therapy کاربرد دارد. به دلیل اینکه در بدن باعث کاهش دی اتیل  دی تیو کربونات  Diethydithiocarbonate  میشود و متعاقبا با کاهش سوپر اکسید  دیس موتاز Super Oxide Dismutase  پتانسیل تسریع در مسمومیت با اکسیژن را در بدن افزایش می دهد.

عصاره تیروئید            Thyroid Extract

در آزمایشات حیوانی هورمون تیروئید باعث تشدید مسمومیت اکسیژنی می شود. افزایش متابولیسم سلولی احتمالا مکانیزم ایجاد تشنج در مسممیت با اکسیژن می گردد.

داروهایی که مانع مسمومیت با اکسیژن می شوند    Drugs that Protect Oxygen Toxicity

این مبحث در فصل ۶ آورده شده و جدولی از داروهایی که مانع مسمومیت مغزی با اکسیژن می شوند و در جدول  ۶٫۶ آورده شده است.

 

داروهای ضد تشنج       Anticonvulsants

فنی تویین  یا دیلانتین و دیازپام که بعنوان ضد تشنج کاربرد دارند در مسمومیت مغزی با اکسیژن هیچ اثری ندارند. باربی تورانها Barbiturate یکسری از داروهای ضد تشنج هستند که احتمالا اثر مسمومیت اکسیژن برمغز و ایجاد صرع Seizure را کم می کنند ولی از عوارض باربیتوراتها کم کردن عمق و شدت  تنفس Respiratory Depressant است.

دیازپام   Diazepam در شرایط غیر از HBO یعنی فشار نرمال یک داروی بسیار موثر در جلوگیری و درمان تشنج است . دوز دیازپام ۵-۱۰mg میلی گرم به ازا هر کیلوگرم وزن بدن است که به آهستگی ازطریق رگ IV تجویز می گردد.

لورازپام Lorazpam هم اثرات کاملا شبیه به دیازپام دارد ولی دوز مصرفی آن یک پنجم دیازپام است.

اگر از فنی توئین Pherytion هم استفاده شده باشد دیگر نمی توان اکسیژن با فشارزیاد و مدت طولانی به مریض داد و مسمومیت CNS می تواند بدون هیچ پیش علامتی از صرع اتفاق بیافتد.

کار بامازپین  Carbamazepine تنها دارویی است که اثبات شده به عنوان داروی پیشگیری کننده از  تشنج و مسمومیت CNS با اکسیزن در شرایط HBO تاثیر دارد در  بیمارانی که مستعد تشنج Epilepsy هستند استفاده میشود .

 

 

 

 

 

 

 

مشتقات ارگوت       Ergot Derivative

مشتقات ارگوت که شامل لژراید  Lisuride و کوئین پیرول Quniprole هستند  بطور اثبات شده ای یک عامل ضد تشنج Antagonized Convulsion در آزمایش با موش در شرایط HBO با فشار ۵ ATA اتمسفر هستند.این اثر ضد  تشنجی تقریبا معادل ۵۰% درصد اثرات دیازپام است.

منگنز        Mg- Magnesium

ترکیبات دارای Mg چون بعنوان یک انتی اکسیدان و گشاد کننده عروق Vasodilator عمل می کند و دارای  خاصیت کاهش میزان مسمومیت مغزی CNS با اکسیژن است  . لذا در افرادمستعد به تشنج  یک دوز Single Dose از Mg سولفات به میزان ۱۰ mmol میلی مول می تواند یک نقش حفاظت کنندگی در برابر مسمومیت مغزی با اکسیژن داشته باشد که سه ساعت ۳h قبل از جلسات HBO تجویز می گردد.

فنوتیازین       Phenothiazine

از این خانواده داروها کلوپرومازین Chlorpromazine نقش اثبات شده ای در جلوگیری از تشنج به دلیل مسمومیت مغزی با اکسیژن دارد.

پروپرونالول         Propranolol

کاملا  نشان داده شده است که L-Propranolol  در موش یک اثر حفاظتی قوی در برابر تشنج با اکسیژن دارد.

ویتامین ای       Vitamin – E

از آنجایی که این ویتامین اکسیژن های آزاد رادیکال Free O2 را جذب می کند لذا یک دوز ۴۰۰ mg میلی گرمی از دو روز قبل از درمان با HBO به مریض داده می شود.

 

 

نتیجه گیری      conclusions

تداخل دارویی با HBO قطعا یک مسئله جدی است که مناسفانه تا بحال تحقیقات اندکی درباره آن شده است و تحقیقات حیوانی در اکثر مواقع قابل تعمیم به انسان نیست. بنابراین مطالعه بر روی فرماکوکینتیک  Pharmacokinetic داروهای رایج برای بیمارانی که باید تحت درمان با HBO باشند باید ادامه یابد تا یک لیست از داروهای منع مصرف Contraindicate و موارد منع مصرف نسبی Relative Contraindicate نوشته شده تا مواردی که به توجه خاص یا احتیاط احتیاج دارند  فعلا نداریم.

 

 

فصل ۶        Chapter 6

مسمومیت با اکسیژن       Oxygen Toxicity

• مقدمه                  Introduction*
• پائول برت Paul Bert در سال ۱۸۷۸ اولین کسی است که به سمیت اکسیژن پی برد. او تجربیات عملی خود را بر روی خودش و انواع حیوانات ازمایش کرد. در واقع تشنج به دلیل مسمومیت با اکسیژن را اولین بار او تعریف کرد و به همین دلیل آن را تاثیر پائول برت ( Paul Bert Effect) می نامند.
• اگرچه کار او دقیق و کلاسیک بود ولی برت اصلا متوجه مسمومیت ریوی اکسیژن آن هم در فشار طبیعی narmobaric  نشد این مسئله بعدا در سال ۱۸۸۹ بوسیله لوران اسمیت Lorraine Smith کشف شد و به همین دلیل آن را تاثیر اسمیت Smith Effect نامیده اند-
• در سال ۱۹۴۵ بین Been بر روی اثر بلند مدت مواجه Exposure با اکسیژن نرموباریک نشان داد که نمونه آزمایشگاهی که بعد از تشنج Seizure هم در معرض اکسیژن ۱۰۰ % در فشار یک بار قرار گیرند دچار صدمه به سلولهای مغزی بطور غیر قابل برگشت ( Irriversible Neurological Damage) می شوند. این تاثیر امروزه بنام اثر جان بین ” John Been effect” شناخته می شود.
• در سال ۱۹۳۶ اینک و همکارانش ( Behnke etal) در آزمایشات متنوع و گسترده ایی که بر روی انسان انجام دادند تا تاثیر مسمویت مغزی را بهتر درک کنند نشان دادند که در انسان مسمومیت مغزی با اکسیژن پس از ۳h ساعت و در فشار ۳ATA بار و یا حداکثر ۳۰-۴۰min دقیقه در فشار ۴ATA قابل تحمل است و این محدوده را برای مسمومیت مغزی با اکسیژن محدوده ایمن  می دانند
• فعلا مشخص شده است که گاهی مسمومیت ریوی در فشار ۲ATA اتمسفر نیز رخ می دهد و صدمات مغزی به حداقل ۳ATA اتمسفرفشار احتیاج دارد-
• در حال حاضر بصورت وسیع و گسترده ای کلیه مقالات مربوط به مکانیزم اساسی Basic Mechanism مسمومیت با اکسیژن وجود دارد ودر این فصل فقط به مسئله مسمومیت با اکسیژن پرداخته می شود.

 

پاتوفیزیولوژی مسمومیت با اکسیژن      Pathophysiology of Oxygen Toxicity

• گونه های اکسیژن واکنش گر Reactive Oxygen Species که منبع اصلی تولید رادیکالهای آزاد اکسیژن هستند و با این مکانیزم ایجاد می گردد که بنام ( Free Radical Theory) تئوری رادیکال آزاد معروف شده است.
• پایه های این تئوری بر این مبنا استوار است که افزایش رادیکال های آزاد در ROS در طی شرایط HBO به شدت بر متابولیسم Energy Cerebral مغزی تاثیر بگذارد- و حرکت اکترونها را در غشاء میتوکندری با آنزیم منع کننده پراکسیداز چربی غشایی Membranous lipid Peroxidase Inhibitor فعالیت این انزیم تغییر کننده بسیار کم می شود.
• اگرچه ROSهایی که در اثر القاء اکسیژن HBO تشکیل می شوند که با افزایش ROS آنزیمهای دیواره سلولی آنزیم هایی که شامل عامل SH ( SH-Contaning Enzyme)  هستند را کاملا تخریب می کند.
• ROS ها آنزیمهای متصل به دیواره Memberaine Bound Enzyme را که دارای گروه SH- هستند تخریب می کنند اثر فیزیولوژیک دیگر HBO می تواند بطور غیر مستقیم باعث هیپوکسی-ایسکمی، اسیدوز، آئمی و افزایش اسیدیته و بیلیروبین خون Hyperbillirubinemia می گردد.
• در فشار اکسیژنی بالاتر واقعیاتی که در مغز اتفاق می افتد یک پیش زمینه یا علامت برای مسمومیت ریه می باشد.
• دم چن گو و همکارانش ( Demchenro etal) در سال ۲۰۰۷ توانستند اثبات کنند که منع انتخابی Selective Inhibition آنزیم ( nNOS)  neuronal nitric  oxide synthasei   که در واقع یک آنزیم سنتز کننده اکسید نیتروژن NOدر سلولهای مغزی و عصبی است را میتواند  غیر فعال کند.
• آنزیم nNOS یک واسط برای صدمه زدن به ریه ها است.

 

 مکانیزم های رادیکال آزاد        Free Radical Mechamism

• – تولید رادیکالهای آزاد اکسیژن یک مسئله کاملا طبیعی در متابولیسم سلولی در مراحل اکسید- احیاء ترکیبات مختلف سلولی می باشند، در شرایط HBO بطور قابل توجه ای رادیکال آزاد تولید می گردد طبیعیت مولکول اکسیژن باعث می شود که بتواند واکنش های یک طرفه را ایجاد نماید که منحنی یون سوپراکسید Superoxide Onion  به سمت تولید بیشتر کشیده شود.
• در عوض، مولکولهای واکنش دهنده به این رادیکال می توانند تولید هیدروژن پراکسید (H2O2 ) Hydrogen Peroxide و رادیکال هیدروکسیل Hydroxyl یا HO­­- و Singlet Oxygen (O2) کنند.
• این رادیکالهای آزاد می توانند با جداسازی یون H+ یا احیاء مولکولهای حاوی –SH گروه را که با DNA در تعامل هستند و در نهایت این گروههای –SH باعث بالا رفتن لیپو پراکسیداسیون Lipoperoxidation در دیواره سلولی می گردند را مختل نمایند .
• در جدول۱ رابطه بین میزان پراکسیدهای سلولی و احتمال وقوع مسمومیت مغزی با اکسیژن به تصویر کشیده شده است
• پراکسیدهیدروژن H2O2 بعنوان یک مولکول متابولیکی طبیعی در میتوکندریهای جدا شده از سلول به وفور وجود دارد
• یون سوپراکسید Superoxide Ions درسطح میتوکندری تولید می شود و منبع اصلی تولید پراکسیدهیدروژن H2O2 است.
• این تئوری که بنام تئوری بوریس و چانس در سال ۱۹۷۸ میلادی ( Boreis & Chanc 1997) بیان شده است که در شکل Fig 6.1 به تصویر کشیده شده است
• بعنوان واقعه ابتدایی باید گفت که تولید آنزیم لیپوپراکسید را افزایش داده و میزان لیپوپراکسیدهایی که در تمام غشاءهای زنده Biomembrance وجود دارند را با اتصال به گروههای –SH تخریب کرده و باعث آسیب اکسیداسیون در تمام بیوممبرها خواهد شد و سیستم خود تنظیمی سلولی که میزان گلوتایتون Glutation و اکسیداسیون را بالانس می کند تغییر وضعیت Change Shift به سمت واکنش های اکسیداسیون میدهد .
• این مسئله از راههای متفاوتی باعث اختلال در تولید انرژی سلولی می گردد. در اصل نوکلئوتید پیریدن Pyridine Nueleotids با NADH موجود در میتوکندری اختلالاتی ایجاد می کنند که نتیجه آن کاهش انرژی سلولی است
• منع آنزیمها باعث اختلال در تولید انرژی سلولی می گردد که می تواند منجر به اختلال عملکرد سلول و حتی سلول مویرگ ها  شوند.
• مشخصا افزایش تولید پراکسیدها اگر از توانایی آنتی اکسیدانها بیشتر باشد سلول در شرایط شروع به کاهش انرژی قرار میگیرد و براساس مدت زمان هیپوکسی / آنوکسی زمان اختلال یا مرگ سلولی متفاوت خواهد بود
• اگرچه افزایش تولید ROS در تشنج های القایی توسط HBO نشان داده شده است و ثابت شد که ROS درون سلولهای خونی قبل از بروز تشنج بسیار بالا هستند ( در موش). ولی در مطالعات انسانی شواهدی دال بر افزایش ROS قبل از تشنج به دلیل مسمومیت با اکسیژن بدست نیامده است
• نشان داده شده است که در اثر مواجهه با HBO، میزان رزونانس گردش الکترون Electron Spain Resonance افزایش می یابد و تا دقیقه۱۰- ۱۵min بعد از اتمام HBO نیز به همین میزان می ماند.

 پاتولوژی مسمومیت با اکسیژن        ( Pathology of OxygeToxicity)

• – بالنتین در سال ۱۹۸۲ ( balentin) پاتولوژی مسمومیت با اکسیژن را بطور کامل تشریح کرد.
• تظاهرات متفاوت مسمومیت با اکسیژن را در شکل Fig 6.2 نشان داده شده است
• کامل مشخص شده است که مسمومیت با اکسیژن چه بصورت مغزی و چه در فرم ریوی آن بستگی کامل به میزان فشار جزیی اکسیژن تنفس شده و مدت تنفس این گاز که همگی در شکل Fig 6.3 ترسیم شده اند.
• خوشبختانه تمام تاثیرات مسمومیت اکسیژن در مراحل ابتدایی و اولیه Early کاملا قابل برگشت هستند اما مواجه طولانی مدت با مقادیر سمی اکسیژن می تواند اثرات غیر قابل برگشتی را در ریه و مغز ایجاد کند ولی این مطالعات روی انسان نمی تواند انجام شود.
• اکسیژن فشار بالا باعث افزایش نسبت پیرووات/لاکتات ( Pyruvate/Lactate) و افزایش ذوج متقابل Reddox Couple بین پیرووات و مالات شده، بعلاوه اینکه باعث کاهش نفوذ غشایی فسفولیپیدها یا اسیدهای چرب بلند زنجیره و پیرووات به چربی درون بافتی نمی گردد. بعد از کم کردن فشار در شرایط طبیعی این تغییرات برگذشت پذیر نمی باشند.
• این تحقیقات مشخص می کند که علت بیوشیمیایی مسمومیت با اکسیزن ممنوعیت متابولیسم کربوهیدراتها نیست
• اما در عوض نشان داد که باعث افزایش تولید لیپوپراکسیدها ( Lipoperoxide) می گردد.
• توانایی تجمیع عوارض مسمومیت با اکسیژن در دفعات متعدد، متوالی در اسرائیل در سال ۲۰۰۲ ( بر روی زندانیان گوانتانامو) امتحان و تعیین شد!!!
• در انسان Delta VC دلتا وی سی برای حجم تهویه حیاتی VC Vital Copacity از طریق فرمول زیر محاسبه می گردد
• در این فرمول T عبارت است از مدت براساس ساعت و Po2 بافشار کیلوپاسگال، KPa محاسبه شده است.
• برای بهبود وضعیت حجم تنفسی دلتا وی سی با فرمول زیر محاسبه می گردد.
•                       در اینجا دلتا وی سی – تی (Delta-VC (t) نماینده مشخص کننده زمان بازگشت به حالت طبیعی Rcovery Time است
• اطلاعات آزمایش زیادی از آزمایش بر روی انسانها در شرایط اتاقک HBO  که کاملا یک سیستم تنفسی بسته است بدست آمده است.
• ضریب قدرت Power Equation در یک غواصی فعال به روش زیر و با استفاده از پارامترهای مشخصی انجام می گیرد که به شرح ذیل است :
• پیشنهادیه و نظام نامه هایی وجود دارند که میزان احتمال مسمومیت مغزی را براساس محاسبه پارامترهای خاصی در غواصی از طریق معادله ذیل قابل محاسبه می کند :
• زمان بهبود ( Recovery Time) از مسمومیت مغزی با اکسیژن از طریق محاسبه زیر قابل پیش بینی است.
• K (t) زمان ( Recovery Time) است
• )
• زمان t براساس دقیقه محاسبه می شود.